創薬を効率化するコンピュータによるアプローチ

Nature volume 616、pages 673–685 (2023)この記事を引用

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コンピュータ支援による創薬は数十年前から行われてきましたが、ここ数年、学術界と製薬業界の両方でコンピュータ技術を採用する方向に地殻変動が見られました。 この変化は主に、リガンドの特性、治療標的への結合、およびその 3D 構造に関する大量のデータ、豊富なコンピューティング能力、および数十億の薬物様小分子のオンデマンド仮想ライブラリの出現によって定義されます。 これらのリソースを最大限に活用するには、効果的なリガンド スクリーニングのための高速計算手法が必要です。 これには、高速反復スクリーニング アプローチによってさらに促進される、ギガスケール化学空間の構造ベースの仮想スクリーニングが含まれます。 非常に相乗効果があるのは、受容体構造の代わりにリガンド特性と標的活性を予測する深層学習の開発です。 ここでは、リガンド発見技術の最近の進歩、創薬と開発のプロセス全体を再構築する可能性、およびそれらが直面する課題について概説します。 また、タンパク質標的に対する、非常に多様で、強力で、標的選択的でドラッグライクなリガンドを迅速に同定することで、創薬プロセスが民主化され、より安全でより効果的な小分子治療法の費用対効果の高い開発の新たな機会がどのように得られるかについても議論します。

基礎的な生命科学とバイオテクノロジーの驚くべき進歩にもかかわらず、創薬開発（DDD）は依然として遅く、高価であり、低分子薬の製造には平均で約15年と約20億米ドルかかります1。 臨床研究は各薬剤の開発において最も高価な部分であることは認められていますが、時間とコストを節約できる機会のほとんどは、発見の初期段階と前臨床段階にあります。 主要な公的資金に加えて、前臨床の取り組み自体が製薬業界の経費の 43% 以上を占めています1。これは、標的の選択からヒットの特定、リードの最適化から臨床候補者の選択に至るまでの各段階での高い減少率が原因です。 さらに、臨床試験における高い失敗率 (現在 90%)2 は、不適切なターゲット検証や次善のリガンド特性など、早期発見に根ざした問題によって主に説明されます。 DDD の初期段階で、最適な吸収、分布、代謝、排泄および毒物学 (ADMET) および薬物動態 (PK) プロファイルを備えた、より多様な高品質の化学プローブ、ヒットおよびリードのプールを迅速かつアクセスしやすい方法で発見できれば、結果が改善されるでしょう。前臨床および臨床研究を促進し、より効果的で、入手しやすく、より安全な医薬品を促進します。

コンピュータ支援創薬 3 の概念は 1970 年代に開発され、1981 年にフォーチュン誌によって普及しましたが、それ以来、誇大広告と幻滅を何度か繰り返してきました 4。 その過程で成功例もあり 5、一般に、コンピュータ支援アプローチは、創薬プロセスの不可欠ではあるものの、控えめな部分となっています 6,7。 しかし、ここ数年、いくつかの科学技術の進歩により、学術界と産業界の両方で創薬の重要な推進力としてコンピューターによるアプローチを採用する方向に地殻変動が生じました。 製薬会社やバイオテクノロジー企業は、計算による創薬の取り組みを拡大したり、初めての計算化学者を雇用したりしています。 多くの新興および既存の創薬企業が、高度な物理ベースの分子モデリングと深層学習 (DL) および人工知能 (AI) の組み合わせに大きく依存するビジネス モデルで、過去数年間に数十億ドルを調達しました8。 最新のコンピューターを活用した発見活動から医薬品の承認を期待するにはまだ時期尚早ですが、これらの研究から生み出される臨床候補薬の数は増加しており、一部のキャンペーンではターゲットからリードまでの時間が 1 ～ 2 か月という短さを特に主張しています 9,10。または、目標から診療までの期間が 1 年未満11. これらは、創薬においてコンピューターによるアプローチが果たす役割の大きな変化の兆候なのでしょうか、それとも誇大広告サイクルの新たな一巡にすぎないのでしょうか?